heart drug

심혈관계 약물 (Cardiovascular drugs)	경북대학교병원 흉부외과
	이 응 배

심혈관계 약물(cardiovascular drug)은 심근(myocardium), 심장 전도계(conduction pathway), 관상동맥(coronary artery) 및 말초혈관(peripheral vessel) 등에 작용하는 것과 심 혈관계에 직접 작용하지 않지만 심혈관 질환에 사용되는 약물(예, 이뇨제)을 포함한다. 심혈관계 약물은 크게 두가지의 형태로 나누어진다. 수술전에 장기간 투여되는 약물 (chronic cardiac medication)과 술전 심혈관 치료실, 술중 수술실 또는 술후 집중치료실에서 급한 상황에서 단기간 투여되는 약물(acute cardiac medication)로 나눌 수 있다. 전자는 주 로 경구용(oral preparation)으로, 후자는 대부분 주사용(intravenous agent)으로 사용한다. 여기서 이야기되는 심혈관계 약물에는 항부정맥제(antiarrhythmic agent)는 제외하기로 한다. ■ Chronic Cardiac Medications 심장 수술을 위해 대기중인 환자들은 흔히 몇가지의 경구용 약물을 복용하고 있다. 이러 한 약물의 복용을 필요로 하는 심혈관 질환으로는 울혈성 심부전, 고혈압 및 허혈성 심질환 이 있고, 만성 신부전이나 당뇨등의 동반 질환의 치료 약물을 복용하는 경우도 있다. 술전에 투여되는 가장 흔한 심혈관계 약물은 digitalis, 이뇨제, nitrate, 베타 길항제, 칼슘 차단제, angiotensin 전환효소 억제제가 있다. Digitalis Digitalis는 심근에 직접 작용하여 심근 수축력을 강하게 하는 작용을 가지고 있고, 이와 유사한 작용을 일으키는 약물을 총칭하여 digitalis계 약물이라고 하며 대표적인 것이 digoxin이다. 울혈성 심부전 환자에서의 digoxin은 심근 수축력을 증가시키고 심실 내압을 감소시켜서 효과를 나타낸다. Digoxin이 심근세포막에 존재하는 Na+-K+-ATPase를 억제하여 세포내 나트륨이 점차 증가하고 칼륨은 점차 감소한다. 증가된 세포내 나트륨은 심근섬유의 니트륨과 칼슘의 교환 능력을 억제하여 근형질내세망(sarcoplasmic reticulum) 내의 칼슘이 많이 증가되어 활동전위에 의해 많은 양의 칼슘이 유리되어 심근 수축력이 항진된다. 울혈 성 심부전 이외에 심방 세동(atrial fibrillation), 심방 조동(atrial flutter) 및 발작성 심박급속 (paroxysmal tachycardia)에 사용되기도 한다. 치료범위의 혈중 농도는 0.5-2ng/ml(1.8nmol/l) 정도이고 독성은 이 양의 2-3배에서 나타 난다. 중독의 증상으로는 식욕부진, 오심, 구토, 신경계 증상 및 부정맥이 있다. 이 중 부정 맥은 상당히 위험하기 때문에 혈중 digoxin 농도를 주기적으로 추적 관찰하는 것이 좋다. 특히 칼륨의 농도가 정상범위에 있지 않으면 부정맥의 위험성이 많이 증가하게 되기 때문에 혈중 칼륨의 농도를 잘 유지하여야 한다. 수술전에 만성적으로 digoxin을 투여한 환자에서 수술과 관련하여 digoxin의 사용은 술전 중독의 증거가 없으면 수술 당일 아침에 투여하고, 수술 전후에 digoxin과 관련된 부정맥을 방지하기 위해 혈중 칼륨의 농도를 정상 범위에 유지하도록 하는 것이 중요하다. Nitrates Nitrates는 허혈성 심질환에서 오랫동안 사용되고 있는 약물로 설하정(sublingual nitroglycerin tablet)이 많이 사용되고 있고, 최근에 설하 분무식이나 첩포형(Deponit )의 지 속성 제재가 만들어 졌다. Nitroglycerin은 혈관의 내피세포에서 산화질소(nitric oxide, NO) 생성의 기질로 작용한다. 산화질소는 cGMP를 생성함으로서 혈관평활근을 이완시키는 작용 을 한다. 특히 nitrogylcerin은 경화성 협착(atherosclerotic stenosis)이 있는 혈관과 부행경로 (collateral)의 혈관을 확장시키기 때문에 허혈성 질환에서 혈류를 허혈심근으로 재분배시키 는 효과가 있다. 대부분에서 부작용이 없이 투여되나 가장 흔한 부작용으로는 어지러움, 두통 및 체위성 저혈압 등이 있다. Nitrate는 내성(tolerance)이 흔히 발생하기 때문에 급격하게 중단하는 것 은 급성심근 허혈 상태로 만들 수 있다. 그러므로 이미 nitrate를 만성적으로 투여한 환자에 서 수술전 까지 지속해 주어야 한다. Beta-adrenergic receptor antagonist 심근에는 alpha1 수용체(alpha1 adrenoreceptor)도 존재하지만, beta1, beta2 수용체가 많 이 존재한다. 이들은 심근의 수축력과 심박수를 증가시키는 역할을 한다. 수축력이나 심박수 의 증가는 모두 심근의 산소 소모량을 증가시키기 때문에 베타 수용체 길항제 (beta-antagonist)를 사용함으로서 심근의 산소 요구량을 감소 시켜 협심증의 빈도를 줄인다. 흔히 사용되는 베타 수용체 길항제는 propranolol로 당뇨나 천식 환자에서 사용이 금기시 된다. 그러나 최근에는 beta1에 선택적으로 작용하는 약물(beta1 selective AR antagonist or cardioselective)이 개발되어 특히 당뇨나 천식이 있는 환자에서 장점이 있다(Table 1). 만성적으로 베타 수용체 길항제를 사용하던 환자들에게는 베타 수용체 수가 증가해있어 수술주위의 여러 가지 자극에 의한 catecholamine 에 대한 반응이 정상보다 빨리 활성화되 어 있다. 이런 자극이 협심증이나 심근 경색을 유발할 수 있기 때문에 수술전후에 베타 수 용체 길항제를 지속해 주는 것이 좋다. 중단할때는 적어도 1-2주에 걸쳐서 서서히 감량하면 서 주의 깊게 관찰하여야 한다.

Generic name Trade name Receptor selectivity Propranolol Inderalⓡ Nonselective Nadolol Corgardⓡ Nonselective Pindolol Viskenⓡ Nonselective Timolol Blocadrenⓡ Nonselective Acebutolol Sectralⓡ beta1-AR Atenolol Tenorminⓡ beta1-AR Esmolol Breviblocⓡ beta1-AR Metoprolol Lopressorⓡ beta1-AR

Table 1. Common beta-adrenergic receptor anatgonists

Calcium channel antagonists 칼슘 통로 봉쇄제(calcium channel antagonist)는 주로 협심증이나 고혈압치료에 사용되며, 이 약제들은 심근수축 억제, 전기전도 억제, 그리고 혈관의 평활근 이완 등 세가지의 작용이 있다. 약제는 다음의 표에 나타나 있으며(Table 2) 세가지 작용은 약제마다 효과가 각각 다 르다. Nifedipine은 말초 혈관과 폐동맥의 확장을 잘 나타내고, diltiazem이나 verapamil은 혈관 확장 작용이 있으나 nifedipine보다는 현저하지 않고 주로 동결절(SA node)과 방실결 절(AV node)에 작용하여 전기전도를 억제하는 작용을 한다. 심근의 수축력의 감소는 nifedipine이 가장 약하고, verapamil이 가장 강한 억제 작용을 한다. 그러므로 허혈성 심질 환의 치료에는 매우 이득이 있으나 심장의 기능이 저하된 환자에서의 사용은 주의해야한다. 대부분의 심혈관 작용제와 마찬가지로 만성적으로 술전에 칼슘 통로 봉쇄제를 투여하던 환자에서는 갑자기 중단하는 것은 허혈을 조장할 수가 있기 때문에 수술전까지 지속하는 것 이 좋다. Generic name Trade name Verapamil Verapamilⓡ Diltiazem Herbenⓡ Nifedipine Adalat Orosⓡ Nicardipine Perdipineⓡ Nimodipine Nimotopⓡ Table 2. Common calcium channel blockers Angiotensin-converting enzyme inhibitors Angiotensin 전환 효소 억제제(ACE inhibitor)는 주로 고혈압의 치료에 사용되고 있다. 이 약은 심박수, 심박출량, 심근 수축력의 변화는 없이 혈압을 떨어뜨리고, 약간의 정맥확장 (venodilation)의 효과가 있다. 후부하(afterload) 및 전부하(preload)를 감소 시킴으로서 심부 전에 사용될 수 있다. 종류는 다음의 표에서 나타나 있고(Table 3), 다른 약제처럼 angiotensin 전환 효소 억제제 도 수술 전에 지속하는 것이 좋다. Generic name Trade name Captopril Caprilⓡ Enalapril Renitecⓡ Lisinopril Zestrilⓡ Table 3. Common angitensin-conoerting enzyme inhibitors Diuretics 심장 수술을 대기 중인 환자에서 전신 부종을 줄이고 소변량을 늘이기 위해 이뇨제를 지 속적으로 복용하는 경우가 만다. 이뇨제를 사용할때의 주의할 점은 이뇨제의 사용으로 체 내의 칼륨의 감소를 가져온다는 점이며 이는 부정맥을 일으킬 수 있다. 특히 digitalis를 복 용하는 환자에서 digitalis의 중독을 일으키게 하는 위험성이 따른다. 또한 지속적인 이뇨제 의 사용으로 순환 혈량(effective circulating blood volume)이 너무 감소되어, 정맥압의 과 도저하로 심박출량의 감소를 가져올 염려가 있다. 그러므로 술전에 이뇨제를 지속적으로 사용한 환자에서는 혈량과 혈중 칼륨의 농도를 잘 보아야한다.

■ Acute Cardiac Medications 심혈관 질환을 가진 환자의 수술중 혹은 수술후의 상태는 심박출량이 떨어진 경우가 많 다. 특히 수술후 중환자실에서 심박출량을 증가 시키기 위한 노력이 행하여 지고 있다. 심박 출량의 결정에는 전부하(preload), 후부하(afterlaod), 심근 수축력(myocardial contractility) 및 심박동수가 관여한다(Figure 1). 전부하란 확장기말에 좌심실내의 혈액량으로, 정상 심장의 박출량은 일차적으로 이에 영 향을 받는다. 이것은 Frank-Starling 곡선에서 잘 보여진다. 순환혈량이 많이 감소되어 있는 경우에 심박출량이 많이 감소하게 된다. 이런 경우 수액을 주입함으로서 심박출량을 늘일 수 있다. 그러나 전부하가 과도하게 되면 부종의 발생외에 심실벽에 긴장도가 증가하는 역 효과를 가진다. 심혈관계 약을 사용하기전에 반드시 순환 혈액량 즉 전부하가 적절하게 유 지되어야 한다. 말초 혈관의 저항, 체온 및 약물의 갑작스런 변화가 심실의 이완기에 영향을 미치기 때문에 반드시 혈액량을 재평가하여 적절하게 유지한후 약물치료를 시작한다. 심근 수축력이 떨어진 상태에서는 심근 수축제(inotropic agent)를 사용하여 Frank-Starling 곡선 을 수직 상승 시킴으로서 심박출량을 증가 시킨다. 심박출량을 증가시키는 세 번째 방법으 로 혈관 확장제를 사용하여 후부하를 줄여주는 것이다. 특히 전신 혈관저항(systemic vascular resistance, SVR)이 증가 되어 있는 경우에는 효과적이다. Generic name stroke volume heart rate preload contractility afterload Frank-Starling relationship* : * Heart rate is assumed to be stable with sinus rhythm. Figure 1. Cardiac output and Frank-Starling relationship Myocardial inotropic agents 심근 수축제(myocardial inotropic agent)는 일반적으로 심근세포내 칼슘을 증가 시키거나 칼슘에 대한 수축 단백질(contractile protein)의 감수성을 증가 시켜 작용을 나타낸고, 주로 울혈성 심부전이나 심인성 shock 등에 사용된다. 또한 이 약제들은 심근 산소 소모량을 증 가 시키기 때문에 허혈성 심질환에서 사용시에는 매우 주의를 기울여야 한다. 그러나 심한 심부전이나 심인성 shock의 경우 수축력의 증가는 대동맥으로의 혈류량을 증가시키고 동맥 압을 증가시켜 관상동맥 혈류를 개섬함으로 심근의 허혈상태를 완화 시킬 수 있다. 그리고 이 약제들은 대부분 심장뿐 아니라 말초혈관에도 영향을 미친다. 임상적으로 사용되는 심근 수축제에는 카테콜아민(catecholaimne), 교감신경 유사약물(sympathomimetics) 그리고 phosphodiesterase 억제제의 3가지 종류가 있다. 내인성 카테콜아민에는 epinephrine, norepinephrine과 dopamine이 있고, 합성제로는 isoproterenol, dobutamine, 및 doxepamine 이 있다. 교감신경 유사약물에는 ephedrine과 denopamine이 있다. amrinone은 phosphdiesterase를 억제하여 cAMP의 농도를 높혀 작용을 나타낸다(Table 4). Epinephrine이나 norepinephrine은 술후에 심박출량이 감소한 경우에 일차적으로 사용되 지는 않는다. 대부분의 적응증은 통상의 약물로 혈압의 증가가 이루어지지 않는 경우에 사 용하는 이차약이다. Dopamine은 사용된 약의 용량에 따라서 alpha와 beta의 작용을 가진다. 2-5μg/kg/min의 용량에서는 신장, 뇌에 존재하는 도파민 수용체에 작용하여 선택적으로 혈관 확장을 일으킨다. 또한 신혈류와 관계없이 신장에서의 나트륨의 분비를 증가 시킨다. 5-10μg/kg/min의 용량에서는 주로 beta 수용체에 작용하여 심근수축력과 심박수를 증가 시킨다. 10μg/kg/min 이상의 용량에서는 alpha 수용체에 작용하여 말초혈관을 수축 시킨 다. 이는 심장 수술후 대부분 원하지 않는 작용으로 나타난다. Isoproterenol은 임상적으로 beta 수용체에만 작용하여 심근의 수축력과 심박수를 증가 시 키고, 말초 혈관의 확장 작용을 보인다. 심한 서맥을 일으킬 정도의 방실 차단(heart block) 이나 전도 장애가 있을 때 사용한다. 또한 심박출량이 감소한 경우에 사용될 수 있다. 단점 으로는 심부정맥을 잘 일으킨다. Dobutamine은 주로 beta1 수용체에 작용하고 약간의 beta2 작용을 가진다. 심박출량의 증가와 말초혈관 저항의 감소가 비슷하게 일어나기 때문 에 혈압의 증가는 별로 없다. 그리고 심박수의 증가보다는 심근 수축력을 많이 증가 시키는 성질이 있다. Dopamine과 비교해서 심박출량의 증가가 더 많고 심부정맥의 발생률이 낮다. 대부분 심부전에서 가장 먼저 사용되는 약이다. Amrinone은 phosphdieasterase의 억제제로 동맥과 정맥에 직접 작용하여 이완작용을 한 다. 그리고 일정하지 않지만 심근을 수축하는 작용도 한다. 주로 정상 혈압에서 좌심실 부전 이 있을 때 단기로 사용된다. 부작용으로 혈소판 감소와 심실 부정맥이 있다.

Drug alpha1 alpha2 beta1 beta2 DPN Drug doses epinephrine* Epinephrineⓡ +++ +++ (high dose) ++ ++ (low dose) - 0.01-0.03μg/kg/min norepinephrine* Levophedⓡ +++ +++ (high dose) + little (low dose) - 0.01-0.03μg/kg/min dopamine Tropinⓡ ++ + (high dose) ++ + +++ (low dose) 2-5μg/kg/min (dopamine effect and some beta effect) : RBF ↑ Dopamine Prefilledⓡ           5-10μg/kg/min (beta effect) : HR and contractility             10-20μg/kg/min (predominant alpha) : vasoconstriction isoproterenol Isoprenⓡ - - +++ +++ - 0.01-0.1μg/kg/min dobutamine Doburanⓡ little little +++ ++ - 2-15μg/kg/min dopexamine - - little +++ ++ 1-10μg/kg/min ephedrine Ephedrineⓡ + + + + - Bolus : 10-25mg iv denopamine antag - ++ - - oral amrinone Inocorⓡ - - - - - Loading : 0.75mg/kg iv Infusion : 2-10μg/kg/min milrinone - - - - - Bolus : 50-75μg/kg iv calcium chloride - - - - - Bolus : 2-4mg/kg iv alpha1 : vasoconstriction alpha2 : vasoconstriction, inhibition of presynaptic NE release beta1 : myocardial inotropy, myocardial chronotropy beta2 : smooth muscle vasodilation(bronchial, vessels), myocardial inotropy DPN : vasodilation of renal, splanchnic and cerebral vessel * : reserved for hypotension resistant to conventional measures.

Table 4. Positive inotropic agents

Vasodilators 심근 수축제의 사용 이외에 심박출량을 증가 시키는 또 다른 방법으로 후부하를 감소 시 키는 방법이 있다. 후부하는 심근 수축시 심실벽에 작용하는 장력(transmural wall tension) 으로 몇가지의 결정 인자(component)가 있다. 확장기말 용적(EDV) 즉 전부하, 동맥의 compliance 및 혈관의 저항 등 세가지가 있다. 이중 혈관의 저항이 가장 중요하다. 혈관 확 장제를 사용함으로 전부하도 줄여주고 혈관 저항도 줄여주는 효과를 볼 수 있다. Drug Vasodilation Venodilation Mechanism Doses Sodium nitroprusside Nitropressⓡ ++++ ++ Activation of NO start at 0.5μg/kg iv Hydralazine Hydralazineⓡ ++++ + Activation of NO Bolus 2.5-5mg Trimethaphan +++ +++ Ganglionic blockade start at 0.5μg/kg iv Bolus 1-2mg Pentolinium +++ +++ Ganglionic blockade Bolus 0.03-0.1mg/kg Phentolamine ++ + Alpha1 antagonist Bolus 5mg Diazoxide ++++ - Direct smooth muscle relaxation Bolus 150-300mg Nitroglycerin Nitrobidⓡ + ++++ Activation of NO start at 0.5μg/kg iv Table 5. Vasodilators

NO : nitric oxide Vasoconstrictors 혈관수축제는 동맥이나 세동맥에 작용하여 전신 혈관 저항을 증가 시킨다. 일반적으로 순 수한 혈관 수축제는 베타 수용체에 대한 작용은 매우 작기 때문에 저혈압을 치료하기 위해 투여된 용량에서는 심장에 대한 영향이 적다. 그러나 전신 혈관 저항의 증가로 고혈압이 발 생하면 반사성 서맥이나 심박출량의 감소가 보일 수 있다. 그리고 이 약제를 사용하기 전에 는 반드시 혈액량의 상태와 심박출량을 세심하게 살펴야 한다. Drug alpha1 alpha2 beta1 beta2 Drug doses Phenylephrine +++ + - - Bolus : 50-100μg iv Infusion : start at 0.5-1μg/kg/min 10-100μg/kg/min Methoxamine ++ + - - Bolus : 2-10mg iv Ephedrine + + + + Bolus : 10-25mg iv Norepinephrine +++ +++ + little 0.01-0.03μg/kg/min alpha1 : vasoconstriction alpha2 : vasoconstriction, inhibition of presynaptic NE release beta1 : myocardial inotropy, myocardial chronotropy beta2 : smooth muscle vasodilation(bronchial, vessels), myocardial inotropy Table 6. Vasoconstrictor drugs A Structured Approach to Post-bypass Hemodynamics 심폐우회로술(cardiopulmonary bypass)후에는 심근의 저온과 재관류로 인한 심근의 부종 때문에 심실의 용적률(compliance)이 상당히 감소되어 있다. 말초 혈관의 저항은 증가 또는 감소가 으며, 혈관의 수축은 대부분 과다하게 분비된 카테콜아민 때문이다. 좌심실의 용적률의 감소는 폐동맥 쇄기압(PCWP)의 증가로 나타난다. 즉, 술후 정상 범위 의 폐동맥 쇄기압은 확장말기 혈량의 부족을 의미한다. 그러므로 심박출량의 저하가 있으면 서 정상 범위의 폐동맥 쇄기압을 보이면 수액을 투여하여 폐동맥 쇄기압을 15-20 mmHg로 증가 시키는 것이 좋다. 이와 같이 순환혈량을 조절하여 적절한 범위까지 두고, 심혈관 약물 의 사용은 전신 혈관 저항과 혈압 및 심박출량을 기준으로 사용한다.

Parameters SVR High Normal Low BP High* Vasodilator sodium nitroprusside hydralazine trimethaphan   if high CO, beta-antagonist short : esmolol long : propranolol labetalol Normal Inotropics Inotropics Inotropics Low 1. vasodilator and volume 2. Inodilators 3. Inotropics, IABP Inotropics 1. Vasoconstrictors 2. Rule out sepsis * : First assure that patient is adequately anesthstized. SVR : systemic vascular resistance CO : cardiac output BP : blood pressure

Table 7. Drug therapy according to the systemic oascular resistance